上海市免疫治疗创新研究院

Shanghai Immune Therapy Institute

2025年1月14日，我院资深研究员Lai Guan Ng联合耶鲁大学医学院教授Daniela Cerezo-Wallis、Andres Hidalgo及新加坡科技研究局（A*STAR）研究员Melissa Ng在《Immunity》在线发表题为“Adaptations of neutrophils in cancer”的综述。该综述深入剖析了中性粒细胞在癌症环境中的适应机制，并基于这些发现，探索了针对癌症治疗的有效策略。

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研究介绍

近期，一项重大的理论突破揭示了中性粒细胞在癌症中的可塑性，表明其能够被重编程，从而促进其他细胞的生存与增殖¹。这也激发了研究人员去探索并明晰癌症进程中中性粒细胞的适应力，以及驱动这种适应过程的分子机制。

尽管如此，几个关键问题仍悬而未决：这种适应是肿瘤微环境对成熟中性粒细胞进行重编程，还是中性粒细胞在骨髓内进行重塑？中性粒细胞在肿瘤发展中如何发挥促进或抑制肿瘤发展的双重效应？不同肿瘤类型如何诱导中性粒细胞的多种功能？本篇综述不仅全面解析了上述问题，还通过阐明中性粒细胞在癌症中的适应力，探讨出有效的癌症治疗策略。

1. 中性粒细胞在稳态和癌症下的适应过程

中性粒细胞是先天免疫系统的重要组成部分。它们在骨髓中生成，一旦发现病原体入侵，会大量且快速地迁移到组织受损部位。中性粒细胞通过吞噬作用将病原体吞入胞内并降解，同时它们通过释放颗粒物质和形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），对外来病原体进行攻击。

尽管这些典型的抗菌功能在过去几十年中一直受到重视，但最近的研究发现，在稳态和癌症下中性粒细胞存在着广泛的表型和功能异质性。在机体的稳态下，中性粒细胞进入组织后，它们的转录组会发生改变。例如，在肺组织中受到前列腺素E2（PGE2）的调节。最后，组织中的内源性信号诱导中性粒细胞迅速形成最终表型。在肿瘤进展中，未成熟中性粒细胞提前释放进入血液循环，肿瘤微环境特异性驱动中性粒细胞呈现不同表型。例如，在缺氧-糖酵解的肿瘤微环境中，未成熟的和成熟的中性粒细胞会发生适应性的改变，从而形成促进血管生成的表型。另一方面，在亮氨酸以及其他趋化因子的影响下，成熟的中性粒细胞则可能转化为具有抗原提呈功能的表型。

2. 癌症下中性粒细胞的系统和局部调节因素

在肿瘤微环境中，中性粒细胞具有促血管生成和促肿瘤生长的表型。这些表型包括活性氧（ROS）的产生、中性粒细胞弹性蛋白酶的释放以及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的增加。这些改变共同促进了癌细胞和内皮细胞的增殖与迁移，从而加速了肿瘤的生长和转移。

研究表明，在癌症中，昼夜介导的中性粒细胞释放和衰老的稳态平衡被肿瘤来源的细胞因子如CXCL2和血管紧张素II所破坏，而抑制CXCR2或血管紧张素II可显著减少肿瘤细胞向肺脏和肝脏的转移。然而，尽管有研究揭示肿瘤能够延长中性粒细胞寿命，目前尚不确定这种表型是否会赋予中性粒细胞以更高效或更快速地重编程为促进肿瘤表型的能力。

此外，性别亦是调控中性粒细胞的关键因素之一。当前对于性激素如何调节中性粒细胞在肿瘤中的浸润以及其适应性的机制，仍知之甚少。

3.工程化的中性粒细胞靶向癌症治疗

目前，一种流行的癌症治疗策略是利用中性粒细胞趋向肿瘤的特性来递送药物。例如，装载含有紫杉醇的脂质体的中性粒细胞能够通过靶向手术切除后的残留肿瘤细胞，有效抑制小鼠胶质瘤的复发。同时，也有利用中性粒细胞膜或胞外囊泡（EVs）来包被载药纳米颗粒，从而提高其生物相容性、稳定性和靶向能力。有意思的是，这种方法增强了纳米材料穿过血管内皮的能力，在癌症治疗中呈现出长期有效的治疗效果。研究人员通过CRISPR-Cas9介导的基因敲入对人类多能干细胞（hPSC）进行基因工程改造，以表达具有中性粒细胞特异性γ信号域的各种抗胶质母细胞瘤CAR结构，从而构建出具有最佳抗肿瘤活性的CAR-中性粒细胞（CAR-Neutrophil），其能够特异性且无创地递送和释放肿瘤微环境响应的纳米药物，以靶向胶质母细胞瘤，而无需在肿瘤部位诱导额外的炎症。

中性粒细胞直到近期才在肿瘤免疫学领域引起广泛关注，这一突破性进展主要得益于单细胞测序技术平台和生物信息学的快速发展。随着技术的不断革新，临床科研人员有望利用中性粒细胞在癌症及其他疾病中展现的高度可塑性，推动临床癌症治疗的重大变革。

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原文链接

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.12.009

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参考文献

1. Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors. Science. 2024 Jan 12;383(6679):eadf6493. doi: 10.1126/science.adf6493. Epub 2024 Jan 12. PMID: 38207030.